Las excavaciones arqueológicas (desde 1840) han revelado asentamientos humanos desde el 10000 a. C. Sus favorables condiciones geográficas permitieron a los habitantes pasar de una cultura de caza y recolección a otra basada en la labranza, la agricultura y los asentamientos estables. También floreció el comercio con otras zonas, como indica la presencia de metales y piedras preciosas procedentes del exterior en enterramientos muy antiguos. Se desarrollaron hasta niveles muy avanzados técnicas de regadío, la cerámica y otras artesanías y métodos de construcción basados en ladrillos de barro arcilloso y los cultos religiosos evolucionaron hasta estadios muy elaborados. Durante el IV Milenio a. C., en sucesión bastante rápida, se produjeron el nacimiento de la ciudad y, ya hacia el 3000, la escritura. Ambos fenómenos surgieron en la Mesopotamia meridional, ocupada por los sumerios.
Las excavaciones de ciudades sumerias (Eridu, Kish, Uruk, Isín, Lagash, Ur, etc.) han recuperado miles de tablillas de arcilla inscritas con la típica escritura cuneiforme. Las tablillas más antiguas son inventarios de enseres y meros registros de transacciones. Posteriormente se crearon diccionarios [léxicos, más bien], gramáticas, obras científicas y religiosas, listas de reyes y obras literarias. Muchas tablillas registran triunfos de los reyes. Uno de esos reyes, Sargón de la ciudad de Acad (Akkad, Agadé), encabezó guerras de conquista desde el Mediterráneo hasta los Zagros y gobernó sobre el primer Imperio conocido en la Historia. Los acadios fueron un pueblo semita y, de su mano, la lengua acadia se connvirtió en el principal medio de expresión literaria en toda Mesopotamia.
Hasta donde sabemos, el dominio acadio duró poco más de dos siglos. Posteriormente, el poder principal en Mesopotamia estuvo en manos de la III Dinastía de Ur (h. 2112-2004 a. C.), de las más o menos paralelas dinastías de Isín y de Larsa (hasta h. 1763 a. C.) y, finalmente, en Babilonia, que dio su nombre a toda la parte S. de Mesopotamia. Su soberano más sobresaliente fue Hammurabi (h. 1792- h. 1750 a. C.), muy conocido por su famoso Código, inscrito en una gran estela [Museo del Louvre, París].
Desde aprox. 1600 a 1450 a. C., la cultura babilónica decayó y unos pueblos conocidos como hurritas y casitas inmigraron a Mesopotamia, en la que se establecieron como dominadores. Algo después del 1500 a. C., el reino de Mitani extendió su dominio sobre la mayor parte del N. de Mesopotamia. La lengua de los hurritas era el hurrita, pero sus gobernantes parece que fueron de origen indoeuropeo (ario). Hacia finales del s. XV a. C., la ciudad de Asur (Assur, Ashur), en el N. de Mesopotamia (región que, desde entonces, fue llamada Asiria), comenzó su ascenso. Hacia el 1350 a. C. el Imperio Asirio ya estaba bien asentado y sus sucesivos reyes, como Adad Nirari I (h. 1295-1264), Salmanasar I (h. 1263 - h. 1234) y Tukulti Ninurta I (h. 1238 - h. 1197), conquistaron vastas áreas del reino Mitani y de las tierras de casitas e hititas, además de ejercer un cierto predominio sobre buena parte de Babilonia. Empero, otra dinastía babilonia, conocida como II Dinastía de Isín, resucitó la grandeza del Imperio Babilonio con Nabucodonosor I (h. 1119 - h. 1098) y sus sucesores. Asiria volvió a alcanzar un gran poderío con Teglat Falasar I (Tiglath-pileser I) (h. 1115 - h. 1077) y Asurnasirpal II (883-859), que llevó a cabo grandiosas construcciones en su capital, Kalaj (Kalakh).
Un usurpador asirio, que tomó el nombre de Teglat Falasar III (746-727) sentó las bases del vasto Imperio Nuevo Asirio, sometiendo a los arameos que habían ocupado gran parte de Babilonia y conquistando Urartu, Siria, Israel y otras regiones del área. En el 729 asumió la corona de Babilonia. El Imperio alcanzó su apogeo con Asarhadón (Esarhaddon), que conquistó Egipto (671) y con Asurbanipal (668-627) [el famoso Sardanápalo de la literatura griega]. Pero, tras ello, el declive fue casi fulminante: atacado por medos, escitas y babilonios, el Imperio Asirio se extinguió en el 609 a. C. Babilonia vivió un último periodo de esplendor (Imperio Neobabilónico) con la dinastía caldea fundada por Nabopolasar (626-605). Su hijo Nabucodonosor II (Nebuchadrezzar II) (605-561) es muy conocido por su destrucción de Jerusalén (588-587) y su condena a miles de judíos al exilio (el Òcautiverio en BabiloniaÓ de la Biblia). El Imperio Neobabilonio terminó en el 539, cuando Nabónido se rindió a Ciro II de Persia [Ciro el Grande].
Bajo el Imperio Persa y el de Alejandro Magno, Babilonia fue una rica capital provincial cuya influencia cultural irradió más allá de Mesopotamia. Los reyes Seleúcidas [macedonios llamados así por Seleuco, general de Alejandro Magno, a quien sucedieron en esta parte del mundo], que gobernaron Mesopotamia desde h. 312 a. C. hasta mediados del s. II a. C., patrocinaron los templos mesopotámicos y en el área continuó la tradición cuneiforme. La interacción de las culturas babilónica y griega durante esta época [periodo helenístico, que comienza tras la muerte de Alejandro, 323 a. C.] fue particularmente fructífera en el ámbito de la astronomía, vieja especialidad bailónica. En el siglo II a. C., Mesopotamia pasó a formar parte del Imperio Parto, en el que fue una especie de región-tampón entre, por un lado, el Imperio Parto (y su sucesor, el Imperio Sasánida) y, por otro, el Imperio Romano. En el siglo VV d. C., Mesoptamia cayó en manos de los árabes musulmanes. Desde entonces, la historia de Mesopotamia es la del Irak.